Identificação de variantes patogênicas em famílias com perda auditiva de herança autossômica dominante.
\n A perda auditiva é um defeito sensorial frequente na população mundial. Quando hereditária, pode ter herança autossômica dominante ou recessiva, ligada ao cromossomo X ou mitocondrial. Já foram mapeados 67 lócus e já foram identificados 47 genes relacionados com a surdez de herança autossômica dominante, sendo esse um mecanismo de transmissão que ocorre em cerca de 20-30% dos casos genéticos. \tEsse estudo teve como objetivo investigar a frequência e origem da mutação c.2090T>G p.Leu697Trp no gene MYO3A, identificada no \tLaboratório de Genética Humana - LGH do IBUSP e recentemente descrita na literatura como responsável por quadro de perda auditiva não sindrômica de herança autossômica dominante, em famílias brasileiras com perda auditiva de herança autossômica dominante. Esse estudo teve ainda como objetivo identificar os genes e mutações correspondentes que explicam a perda auditiva não sindrômica de herança autossômica dominante em duas grandes famílias também em estudo no LGH- IBUSP. \tEm relação à mutação c.2090T>G p.Leu697Trp no gene MYO3A, a sua triagem em uma coleção de 101 probandos de famílias com surdez de herança dominante revelou a presença da mutação c.2090T>G em mais três famílias, além das duas originalmente descritas no laboratório. Concluímos que a mutação explicou cerca de 3% dos casos de surdez de herança dominante investigados e que ela tem papel importante na causa de perda auditiva de herança dominante entre famílias brasileiras, o que justifica sua investigação em famílias similares em relação ao fenótipo e mecanismo de transmissão. \tAnálises adicionais, realizadas pela equipe do laboratório, de identidade por descendência (IBD), revelaram um coeficiente de parentesco equivalente a primos de 2º grau entre os indivíduos afetados das cinco famílias, o que indica parentesco próximo entre elas e provável origem comum da mutação. A idade da mutação (idade do ancestral comum mais recente) foi estimada por volta de 27,4 gerações, o que equivale a aproximadamente 675 anos atrás (IC: 350-1325). Abordagens de estudo ancestralidade local revelaram que a região em que a mutação está localizada tem ancestralidade europeia. Embora não seja possível estimar se a mutação surgiu na Europa ou no Brasil em um indivíduo de origem europeia, a identificação da mesma alteração em um indivíduo com perda auditiva na Holanda, por meio do banco de dados LOVD, sugere que a mutação pode ter surgido no continente europeu e sido introduzida durante a ocupação holandesa no nordeste brasileiro no século XVII (1624-1654). Em relação a uma das famílias dentre as quais buscamos identificar a causa genética de perda auditiva por meio do sequenciamento massivo paralelo do exoma, foi identificada a mutação c.689C>T p.Ala230Val no gene MYO7A já descrita como causa genética da surdez. O gene MYO7A já era conhecido por sua relação com mutações causativas de surdez sindrômica (síndrome de Usher) e não sindrômica, de herança recessiva e dominante. Seu produto atua na manutenção da estrutura e função dos estereocílios das células ciliadas da cóclea. Em relação a uma segunda família estudada, identificamos após estudos de ligação e filtragem dos exomas dos indivíduos afetados, quatro variantes candidatas, presentes no braço curto do cromossomo 6, (c.1350dupC p.Phe450fs no gene TRIM38; c.1556G>A p.Arg519Gln no gene WDR46; c.1877C>T p.Pro626Leu no gene RAB44; c.6862C>A p.Pro2288Thr no gene DST). O estudo de segregação das variantes na família revelou a sua presença em 14 dos 16 indivíduos afetados. No entanto, nenhuma das quatro alterações pode ser considerada causativa na família, uma vez que vários indivíduos não afetados as possuem. Nossos resultados sugerem heterogeneidade genética na origem da perda auditiva da família ou a presença de uma variante em região não exônica, como causa da deficiência auditiva. Embora não tenha sido identificada a causa molecular de perda auditiva em uma das duas famílias, o sequenciamento de nova geração revelou-se globalmente uma estratégia eficiente, em nosso estudo, para a identificação da causa molecular de distúrbios com elevada heterogeneidade genética, como a perda auditiva\n
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