[EN] This research investigates the complex mechanisms of response and resistance to aromatase inhibitors (AIs) in luminal breast cancer patients. By exploring two AIs, namely exemestane and letrozole, the study identifies a subset of patients exhibiting distinct response to these drugs. Utilizing both human samples and in vitro data, the study reveals that a combination of exemestane (Exe) and its primary metabolite, 17β-hydroxyexemestane (17-HEXE), exerts strong inhibitory effects on tumor growth when both are present in patients’ serum. The research establishes a crucial threshold set at 20% of 17-HEXE metabolite of total exemestane in patient serum, leading to better clinical responses, evident through reduction in Ki67 staining levels. Mechanistically, both 17-HEXE and Exe bind to the Androgen Receptor (AR), inducing a synergistic activation leading to cell death and diminishing Ras oncogene-driven signaling. Patients with tumors exhibiting at least 20% AR-positive cells are most responsive to exemestane and 17-HEXE. Interestingly, AR binding to chromatin in tumors offers a molecular signature capable of distinguishing responsive from non-responsive patients to these compounds. The study indicates a dual therapeutic role for exemestane: suppressing estrogen-driven proliferation and inducing cell death by interacting with AR at the genomic level. These insights suggest that both Exe and 17-HEXE are crucial for optimal therapeutic effects in ER+/AR+ breast cancer tumors. Moreover, this thesis delves into metastatic mechanisms, elucidating transcription factors contributing to AI resistance in luminal breast cancer patients by identifying disparities between primary and metastatic tumors. Epigenetic analyses in paired samples depicted chromatin binding site reorganization between primary and metastatic tumors. Gene set enrichment analysis identified pathways related to repression, methylation, and histone modification altered due to therapy, converging on GATA3, a key component of the NuRD complex. Furthermore, the study highlights the impact of the NuRD on the epithelial-mesenchymal transition (EMT), providing insights into the mechanisms underlying metastatic evolution. Targeting HDACs of the NuRD complex has emerged as a potential strategy with significant therapeutic implications. In summary, this thesis provides substantial insights into the complex mechanisms involved in treatment response and development of resistance to AIs in luminal breast cancer. It sets the stage for potential targeted therapeutic interventions to optimize treatment outcomes and mitigate resistances. [ES] Este trabajo investiga los mecanismos de respuesta y resistencia a los inhibidores de aromatasa (IAs) en pacientes con cáncer de mama luminal. Al explorar dos IAs, específicamente exemestano y letrozol, el estudio ha identificado un subconjunto de pacientes que muestran una respuesta distinta a estos fármacos. Utilizando muestras humanas y datos in vitro, el estudio ha revelado que una combinación de exemestano (Exe) y su metabolito principal, 17β-hidroxiexemestano (17-HEXE), ejerce fuertes efectos inhibitorios sobre el crecimiento tumoral cuando ambos están presentes en el suero de los pacientes. La investigación establece un umbral crucial de un 20% de 17-HEXE como metabolito de exemestano en el suero del paciente, lo que conduce a mejores respuestas clínicas, evidenciadas por la reducción en los niveles de Ki67. De hecho, tanto 17-HEXE como el exemestano se unen al Receptor de Andrógenos (AR), induciendo una activación sinérgica que conduce a la muerte celular y a la disminución de la señalización impulsada por Ras. Los pacientes con tumores que muestran, al menos, un 20% de células AR-positivas son los más receptivos al exemestano y al 17-HEXE. Curiosamente, la unión del AR a la cromatina en los tumores ofrece una firma molecular capaz de distinguir a los pacientes responsivos de los no responsivos a estos compuestos. El estudio indica un papel terapéutico dual para el exemestano: suprimir la proliferación impulsada por el estrógeno e inducir la muerte celular mediante la interacción con el AR a nivel genómico. Estos conocimientos sugieren que tanto el exemestano como 17-HEXE son cruciales para obtener efectos terapéuticos óptimos en los tumores de cáncer de mama ER+/AR+. Además, esta tesis profundiza en los mecanismos metastásicos, elucidando los factores que contribuyen a la resistencia a los IAs en pacientes con cáncer de mama luminal mediante la identificación de disparidades entre tumores primarios y metastásicos. Los análisis epigenéticos en muestras emparejadas presentan una reorganización de los sitios de unión de la cromatina entre tumores primarios y metastásicos. El análisis de enriquecimiento de conjuntos génicos identificó vías relacionadas con la represión, la metilación y la modificación de histonas alteradas debido a la terapia, convergiendo en GATA3, un componente clave del complejo NuRD. Además, el estudio destaca los impactos del NuRD en la Transición Epitelial-Mesenquimal (EMT), brindando conocimientos sobre los mecanismos subyacentes a la evolución metastásica. El enfoque en los HDACs del complejo NuRD ha surgido como una estrategia potencial con importantes implicaciones terapéuticas.
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